Это реальный сюжет, достойный классического шпионского романа: исследователи из Массачусетской больницы общего профиля (MGH), Института рака Дана-Фарбер и других исследовательских центров Бостона решают проблему глиобластомы, самой разрушительной и агрессивной формы мозга. рак, трансформируя тип клетки, который обычно защищает опухоли и препятствует эффективной лекарственной терапии, в смертоносного убийцу глиобластомы.
Глиобластома, тип опухоли головного мозга, быстро приводит к летальному исходу: большинство пациентов умирают в течение двух лет после постановки диагноза, несмотря на агрессивные методы лечения, такие как хирургия головного мозга, облучение всего мозга и химиотерапия.
Несмотря на надежды на то, что класс препаратов, известный как блокаторы иммунных контрольных точек (ICB) — препараты, которые произвели революцию в лечении пациентов со злокачественной меланомой, немелкоклеточным раком легкого и другими солидными опухолями, — также может принести пользу пациентам с глиобластомой , ICBs оказали не был эффективным против болезни в клинических испытаниях на сегодняшний день.
ICB работают, снимая тормоза с иммунной системы , позволяя ранее неактивным иммунным клеткам распознавать, атаковать и уничтожать мутировавшие раковые клетки, при этом нанося минимальный ущерб нормальным тканям.
Но, как показывают Ракеш К. Джайн, доктор философии, директор лабораторий Эдвина Л. Стила в отделе радиационной онкологии MGH, и его коллеги показывают в исследовании, опубликованном в Nature Communications, глиобластомы наносят ущерб иммунной системе, изменяя ландшафт вокруг и внутри опухоли, известный как микросреда опухоли, реорганизует кровеносные сосуды, иммунные клетки и структурные белки ткани в аномальную среду, способствующую развитию глиобластомы, эффективно препятствуя действию ICB.
«Эти аномалии способствуют созданию подавляющей среды для иммунной системы, которая блокирует иммунные клетки, борющиеся с опухолью, на границе опухоли, в то же время обеспечивая инфильтрацию стимулирующих опухоль иммунных клеток, известных как регуляторные Т-клетки или Treg», — объясняет Джейн, он же Эндрю Верк. Повар, профессор радиационной онкологии Гарвардской медицинской школы (HMS). «Среди элементов микросреды опухолимы использовали преимущественное накопление Treg в глиобластоме путем терапевтического изменения их функции — стратегии, известной как репрограммирование, — чтобы заставить их убивать раковые клетки, а не защищать их, — продолжает он. — Поскольку Treg, уже присутствующие в этих опухолях, можно перепрограммировать, это стратегия не полагается на дополнительный набор противоопухолевых иммунных клеток — еще один частый барьер на пути успешной иммунотерапии опухолей головного мозга ».
Исследователи достигли конверсии Treg путем нацеливания на рецептор (сайт стыковки) на Treg глиобластомы, называемый глюкокортикоид-индуцированным рецептором, связанным с TNFR (GITR), с использованием антитела (αGITR), которое перепрограммирует промотор опухоли в тип Т-клетки, борющийся с опухолью. Комбинирование этого антитела с ICB привело к значительному увеличению выживаемости в мышиных моделях глиобластомы человека.
«Важно отметить, что у некоторых из этих мышей не только отторгались опухоли, но и развивался долговременный иммунитет против глиобластомы», — комментирует соавтор Дай Фукумура, доктор медицины, доктор философии, заместитель директора лаборатории Стила.
Хотя их исследования до сих пор ограничивались мышиными моделями глиобластомы человека, «наша работа предлагает возможное решение для преодоления резистентности к иммунотерапии и может быть переведена на пациентов», — говорит ведущий автор Зохре Амоозгар, фармацевт, доктор философии, a научный сотрудник лаборатории Стила.
«В дополнение к показу , что Tregs может быть перепрограммирован от опухолевых промоторов для раковых киллеров, наше исследование также показало , что мощный анти- опухоли эффект может быть порождена как облегчение Трег-опосредованной устойчивости к иммунотерапии и активизации CD8 + Т — клеток, один из — основные участники иммунного ответа против рака », — объясняет соавтор-корреспондент Хе-Юнг Ким, доктор философии, иммунолог из Института рака Дана-Фарбер.
Их результаты подтверждают использование антител αGITR в сочетании с ICB, с или без текущих стандартных методов лечения, у пациентов с глиобластомами с высоким уровнем Treg, говорит Джейн.
