Исследователи выясняют причину гибели нейронов у семейных пациентов с БАС. - Общественно-политическая газета
Trending Tags

Исследователи выясняют причину гибели нейронов у семейных пациентов с БАС.

При боковом амиотрофическом склерозе (БАС) прогрессирующая гибель нейронов, контролирующих движения тела, приводит к параличу мышц конечностей и постепенно всего тела, что в конечном итоге делает невозможным дыхание. БАС в настоящее время неизлечим, и его причина неизвестна.

Однако известно, что у 10% пораженных людей есть сильный генетический компонент, который вызывает заболевание у нескольких членов одной семьи. Примерно в половине этих случаев семейного БАС происхождение связано с геном C9ORF72. Но почему мутации в этом гене убивают мотонейроны?

Группа геномной нестабильности, возглавляемая Оскаром Фернандес-Капетилло из Испанского национального центра исследования рака (CNIO), открыла механизм, объясняющий токсичность, вызванную мутациями в C9ORF72. Новый механизм связывает эти мутации с общей проблемой, которая блокирует все нуклеиновые кислоты , ДНК и РНК, и, таким образом, нарушает множество процессов, которые являются фундаментальными для функционирования клеток.

Статья публикуется на этой неделе в журнале EMBO Journal , первыми авторами стали исследователи CNIO Ванеса Лафарга и Александра Сирож.

Почему нейроны умирают у пациентов с БАС

Исследователи БАС уже заметили, что многие основные клеточные процессы, использующие нуклеиновые кислоты, не работают в нейронах пораженных пациентов. Теперь группа CNIO предлагает модель, которая связывает их всех и объясняет эти широко распространенные проблемы.

«Я думаю, что у нас есть довольно удовлетворительная модель, которая помогает нам понять, что происходит в двигательных нейронах пациентов с БАС, что их убивает», – говорит Фернандес-Капетильо. «Мы взволнованы, поскольку ключ к излечению от любой болезни – это сначала понять, что не работает. Только тогда вы можете начать искать лечение».

Хотя недавно идентифицированный механизм связан с мутациями в конкретном гене, C9ORF72, группа CNIO полагает, что вероятно, что другие мутации, связанные с БАС, действуют аналогичным образом, т. Е. Блокируя ДНК и РНК моторных нейронов.

Слишком много аргинина

Мутации в гене C9ORF72 являются токсичными, исследователи CNIO выявить, потому что они индуцируют клетки производить небольшие белки или пептиды, которые очень богаты аргинином, амино кислоты , что, из – за его положительного заряда и химической природы, связывает очень жадно к нуклеиновой кислоты, ДНК и РНК.

Исследование CNIO показывает, что, связываясь с нуклеиновыми кислотами с таким высоким сродством, эти богатые аргинином белки вытесняют все клеточные белки, которые широко взаимодействуют с ДНК и РНК, тем самым блокируя любые клеточные реакции, в которых участвует ДНК или РНК. В результате, когда нуклеиновые кислоты эффективно блокируются, клетка умирает.

ДНК содержит инструкции, позволяющие клетке производить белки, необходимые для правильного функционирования. Сотни белков должны закрепиться на ДНК и РНК, чтобы прочитать их инструкции и, в конечном итоге, создать новые компоненты для клетки. Но «присутствие пептидов, богатых аргинином, затрудняет любую реакцию с участием нуклеиновых кислот», – добавляют авторы нового исследования.

Фернандес-Капетильо говорит: «Мы видели, что аргининсодержащие пептиды подобны смоле, которая прилипает к нуклеиновым кислотам и украшает их, и при этом они замещают белки, которые обычно связаны с нуклеиновыми кислотами, так что ничего, что связано с ДНК или РНК, не работает “.

Момент эврики

«За все эти десятилетия исследований БАС исследователи нейробиологии публиковали всевозможные проблемы в реакциях с использованием нуклеиновых кислот: трансляция, репликация и т. Д. Ничего не работает! Мы думаем, что наша модель дает простой ответ на все эти наблюдения», – продолжает Фернандес- Капетильо.

Исследования Фернандеса-Капетильо обычно сосредоточены на раке, но он старается не упускать из виду любую проблему, к которой можно применить его знания. В 2014 году он начал работать над БАС, будучи убежденным, что метод, недавно разработанный в его группе, может помочь им понять токсичность мутаций в гене C9ORF72. И это была вспышка озарения, идея, которая возникла после кофе в CNIO с лауреатом Нобелевской премии Джеком Шостаком, направила его на след аргинина.

«Шостак исследует химию происхождения жизни, и он сказал мне, что для остановки реакций с участием нуклеиновых кислот они использовали в своих экспериментах синтетические пептиды с большим количеством аргининов из-за их высокого сродства к нуклеиновым кислотам», – говорит Фернандес-Капетилло. . «Поэтому я подумал, что, если это то, что происходит, что, если богатые аргинином белки у пациентов с БАС блокируют ДНК и РНК в общем виде?»

Белок, уплотняющий ядро ​​сперматозоидов, делает то же самое.

Эта первоначальная гипотеза была подтверждена, когда группа решила проверить, наблюдались ли аналогичные проблемы также, когда клетки подвергались воздействию природного белка, который содержит много аргининов. Такой белок есть, но он экспрессируется временно во время развития сперматозоидов: протамин.

В соответствии с моделью, опубликованной в The EMBO Journal , биологическая функция протамина заключается в вытеснении гистонов из ДНК; гистоны – это белки, которые способствуют уплотнению ДНК. «Заменяя гистоны на протамин, который меньше по размеру, ДНК сперматозоидов может стать более компактной», – объясняет Фернандес-Капетильо.

Однако протамин токсичен для любых клеток, кроме сперматозоидов. «Мы думаем, что то, что происходит у пациентов с БАС, эквивалентно тому, что произошло бы, если бы их двигательные нейроны случайно начали вырабатывать протамин».

Действительно, статья в The EMBO Journal показывает, что клеточные эффекты протамина идентичны таковым у богатых аргинином пептидов, обнаруженных у пациентов с БАС.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Previous post Инструменты медицинского искусственного интеллекта могут эффективно работать для разных локаций и групп населения.
Next post Стимулирующая среда стимулирует мозг; теперь ученые нашли гены, ответственные за