Клиницисты и ученые давно наблюдали, что клетки в перенапряженном сердце имеют высокий уровень простого сахара O-GlcNAc, модифицирующего тысячи белков внутри клеток. Теперь исследователи из Johns Hopkins Medicine в экспериментах на мышах обнаружили доказательства того, что этот избыток сахара вполне может быть причиной, а не просто следствием или маркером сердечной недостаточности.
Их исследование показало, что повышенные уровни O-GlcNAc делают мышей более склонными к сердечной недостаточности , но снижение уровней O-GlcNAc восстанавливает у животных риск смерти и сердечную функцию до нормального уровня. Вместе, как говорят исследователи, новые результаты, описанные в выпуске журнала Circulation от 27 апреля , могут предложить потенциально новую молекулярную мишень для методов лечения, которые предотвращают или останавливают сердечную недостаточность у человека.
По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, около 6,2 миллиона американцев страдают сердечной недостаточностью, прогрессирующим состоянием, при котором сердце борется и в конечном итоге не может перекачивать достаточно крови и кислорода для поддержания органов тела. Заболевание обходится США примерно в 30,7 миллиарда долларов в госпитализации, лечении и потере производительности. Другие состояния, включая высокое кровяное давление , диабет и ожирение, способствуют развитию сердечной недостаточности.
«Сердечная недостаточность — огромная проблема во всем мире, и наши эксперименты показывают, что мы можем перемещать терапевтическую иглу в правильном направлении, манипулируя уровнями O-GlcNAc», — говорит Прия Умапатхи, доктор медицины, доцент медицины в Университете Джонсов. Медицинский факультет Университета Хопкинса и первый автор новой статьи.
Белки в живых клетках можно модифицировать, добавляя небольшие химические группы, которые заставляют белки изменять свою форму или функцию. Среди этих модификаций — O-GlcNAcylation, добавление молекулы сахара O-GlcNAc (O-связанный N-ацетилглюкозамин). Модификация контролируется двумя другими молекулами: O-GlcNAc трансферазой (OGT), ферментом, который добавляет сахара к белкам, и O-GlcNAcase (OGA), ферментом, облегчающим их удаление.
Исследователям давно известно, что белки в клетках людей с сердечной недостаточностью содержат больше O-GlcNAc, чем обычно. Но было неясно, был ли повышенный уровень сахара причиной или следствием сердечной недостаточности — или попыткой организма предотвратить сердечную недостаточность.
«Существуют противоречия в отношении того, является ли O-GlcNAc в сердце хорошей или плохой вещью», — говорит Умапатхи.
В новой работе Умапатхи и ее коллеги генетически сконструировали мышей с более высокими, чем обычно, уровнями OGT или OGA в клетках сердечной мышцы. У животных с высоким уровнем OGT — и, следовательно, большим количеством O-GlcNAc в этих клетках — развилась тяжелая сердечная недостаточность. Их сердца начали слабеть и перекачивать меньше крови всего в 6 недель. К 25-недельному возрасту более половины всех мышей с высоким уровнем OGT умерли, в то время как контрольные животные с нормальным уровнем OGT не умерли.
«У этих мышей действительно развилась сердечная недостаточность», — говорит Умапатхи. «Подобно многим пациентам с кардиомиопатией, у мышей развилось увеличенное сердце, аномальные электрические ритмы и они умерли очень рано».
Однако животные с высоким уровнем OGA — и, следовательно, более низким, чем обычно, O-GlcNAc в клетках сердца — оставались здоровыми и не проявляли признаков сердечной недостаточности, даже когда им была сделана операция по сужению одного из кровеносных сосудов сердца.
Чтобы проверить, можно ли обратить вспять высокие уровни O-GlcNAc, чтобы помочь предотвратить терминальную сердечную недостаточность, исследователи затем скрестили две линии мышей, разработав животных, чтобы они имели как высокие уровни OGT, так и OGA.
У этих животных больше не развивалась сердечная недостаточность и они не умирали рано, по-видимому, потому, что, хотя OGT заставлял их добавлять избыточные сахара O-GlcNAc к белкам в клетках сердца, высокие уровни OGA обращали вспять эту чрезмерную модификацию. Исследователи говорят, что это наблюдение предполагает, что препараты, нацеленные на путь O-GlcNAc, могут помочь предотвратить сердечную недостаточность.
